A lo largo de la década de los sesenta del siglo pasado, se introdujo en la práctica clínica un compuesto de alta capacidad antimicrobiana: el ácido nalidíxico. A partir de éste, y mediante distintos procedimientos químicos, la comunidad científica diseñó un gran número de nuevas moléculas con mayor actividad: las fluoroquinolonas.

Las quinolonas se usan en el tratamiento de gran variedad de infecciones intrahospitalarias y comunitarias. Por su actividad frente a enterobacterias, principales causantes de infecciones urinarias, se utilizan y resultan eficaces para combatir estas infecciones. Sin embargo, el principal problema del uso de este nuevo conjunto de moléculas ha sido la rápida aparición de resistencias a las mismas.

La resistencia a quinolonas está mediada por mutaciones cromosómicas en los genes que codifican las enzimas topoisomerasas, que constituyen la diana de este grupo de antimicrobianos. En 1998, Álvaro Pascual y Luís Martínez, investigadores del Departamento de Microbiología (Medicina) de la Universidad de Sevilla publicaron en la revista The Lancet, el primer mecanismo de resistencia a quinolonas mediado por plásmidos en una cepa clínica de K. pneumoniae -aislada en Alabama (EE.UU.)- mediada por el gen qnr (quinolone resistance), y, actualmente, denominado qnrA.

"Ha sido descrito en plásmidos de pesos moleculares cuyo tamaño oscila de 54 a 180 Kb, encontrados en aislados clínicos de K. pneumoniae y E. coli, principalmente, y en otras enterobacterias", subraya Álvaro Pascual Hernández, responsable del proyecto de excelencia Prevalencia, caracterización funcional y relevancia clínica de la resistencia a quinolonas mediada por proteínas pentapeptídicas en enterobacterias y bacterias Gram-positivas.

Más resistente

Según el investigador, este nuevo mecanismo de resistencia produce un efecto sumatorio sobre los anteriormente mencionados (mutaciones cromosómicas), y en consecuencia un aumento significativo del nivel de resistencia a estos antimicrobianos. "Este descubrimiento realizado por nuestro grupo de investigación supuso la primera descripción de resistencia a quinolonas mediada por plásmidos, lo que asociado al amplio uso actual de las quinolonas para el tratamiento de numerosas infecciones, podría conducir a un rápido aumento de la resistencia a estos antimicrobianos mediante mecanismos de diseminación horizontal en los próximos años", asegura el investigador.

Sin embargo, en estudios recientes se ha descrito por primera vez la aparición de resistencia a quinolonas mediadas por plásmidos a través del gen qnrA en España y resto de Europa, lo que parece indicar la amplia distribución de este mecanismo identificado actualmente en cepas clínicas aisladas en América, Asia y Europa. La prevalencia de este mecanismo de resistencia es, sin embargo, desconocida. En España, la resistencia en E. coli de origen urinario a ácido nalidíxico y fluoroquinolonas ha aumentado hasta un 30% y 20%, respectivamente.

La mayoría de las resistencias a quinolonas en estos microorganismos se debe a la aparición de mutaciones cromosómicas y nada se sabe sobre la prevalencia y dispersión de genes qnr en bacterias como E. coli, K. pneumoniae, "Todo ello justifica la necesidad de un estudio de prevalencia que nos permita conocer la importancia de este fenómeno en Andalucía, España y otros países europeos". Asimismo, según los expertos, existe escasa información sobre el papel de qnr en bacterias Gram-positivas.

Es bien conocido que la evolución de los genes de resistencia está condicionada por la presión antibiótica, que se traduce en la aparición de nuevas variantes con sensibilidad reducida. Si los genes qnr siguen este patrón evolutivo, el incremento en la resistencia a quinolonas mediado por estos genes, podría ser dependiente no sólo de los niveles de expresión, sino también de cambios genéticos tanto en el promotor del gen como en la región codificante. Por este motivo, estudios de mutagénesis serían de gran utilidad para determinar la evolución de este mecanismo de resistencia.

Modelo experimental

Para valorar la relevancia in vivo de estos genes se utilizará un modelo experimental de neumonía murina desarrollado por el Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.

"Este modelo es idóneo para estudios de eficacia comparativa de diferentes antimicrobianos y nos permitirá estudiar diferentes parámetros (concentración de microorganismos en pulmón, esterilidad o no de los tejidos estudiados, tasa de supervivencia de animales infectados, aparición de cepas mutantes durante el tratamiento) en grupos de animales sometidos a diferentes pautas terapéuticas", subrayan los responsables del proyecto.

De esta forma se puede estimar la importancia de factores dependientes tanto del microorganismo (presencia o no de qnr) como de los antimicrobianos empleados (propiedades farmacocinéticas, esencialmente), y permitirán determinar la relevancia clínica de este nuevo mecanismos de resistencia a quinolonas.

Más información:

Álvaro Pascual Hernández, catedrático de la US y responsable del estudio

Teléfono: 954 55 61 98

E-mail: apascual@us.es